БЦЖ

Бацилла Кальметта—Герена при микроскопическом увеличении (БЦЖ, Японский субштамм). Окрашивание по методу Циля — Нельсена. Маштаб увеличения: 1,000
(фото 23 марта 2007 года)

Бацилла Кальметта—Герена или БЦЖ (Bacillus Calmette—Guérin, BCG) — вакцина против туберкулёза, приготовленная из штамма ослабленной живой коровьей туберкулёзной палочки (лат. Mycobacterium bovis BCG), которая практически утратила вирулентность для человека, будучи специально выращенной в искусственной среде.

Активность и продолжительность иммунитета к возбудителю туберкулеза человека, Mycobacterium tuberculosis, вырабатываемого под действием вакцины в организме ребенка, изучена недостаточно. ^[⇨]

Компоненты вакцины сохраняют достаточно сильную антигенность чтобы придать вакцине должную эффективность в отношении развития бычьего туберкулеза («Жемчужная болезнь»)^[1][2]

Для атипичных форм группы MAC (исп.)русск. (напр. Mycobacterium avium) известно, что показатель заболеваемости в Швеции в период с 1975 по 1985 среди невакцинированных детей был в 6 раз выше, чем среди вакцинированных, и составлял 26,8 случая на 100000^[3][4].

На данный момент недостаточно изучена эффективность вакцинопрофилактики в отношении возбудителей микобактериозов (напр. Mycobacterium kansasii).

Ежегодно отмечаются случаи поствакцинальных осложнений. Заболевание, вызванное БЦЖ-штаммом носит название БЦЖит и имеет свои особенности развития туберкулезного процесса. ^[⇨]

Показания

БЦЖ — Активная специфическая профилактика туберкулеза:

• первичная вакцинация здоровых новорождённых на 3-7 день жизни;
• ревакцинация детей в возрасте 7 и 14 лет.

БЦЖ-М — Активная специфическая профилактика туберкулеза (для щадящей первичной иммунизации):

• у недоношенных новорождённых с массой тела 2000 г и более при восстановлении первоначальной массы тела (в роддоме, за день перед выпиской на дом);
• у детей с массой тела 2300 г и более (в отделениях выхаживания недоношенных новорождённых лечебных стационаров (2-ой этап выхаживания), перед выпиской из стационара домой);
• у детей, не получивших противотуберкулезную прививку в роддоме по медицинским противопоказаниям и подлежащих вакцинации в связи со снятием противопоказаний (в детских поликлиниках);
• у всех новорождённых на территориях с удовлетворительной эпидемиологической ситуацией по туберкулезу.

Противопоказания

Для вакцинации

• недоношенность (масса тела при рождении менее 2500 г);
• острые заболевания (вакцинация откладывается до окончания обострения);
• внутриутробная инфекция;
• гнойно-септические заболевания;
• гемолитическая болезнь новорождённых среднетяжёлой и тяжёлой формы;
• тяжелые поражения нервной системы с выраженной неврологической симптоматикой;
• генерализованные кожные поражения;
• первичный иммунодефицит;
• злокачественные новообразования;
• одновременный прием иммунодепрессантов;
• лучевая терапия (вакцинацию проводят через 6 мес после окончания лечения);
• генерализованный туберкулез у других детей в семье;
• ВИЧ-инфекция у матери.

Для ревакцинации

• острые (инфекционные и неинфекционные) заболевания;
• острые аллергические заболевания;
• иммунодефицит;
• злокачественные заболевания крови и новообразования;
• одновременный прием иммунодепрессантов и лучевая терапия (ревакцинацию проводят не ранее, чем через 6 мес после окончания лечения);
• туберкулез (в том числе в анамнезе и лица, инфицированные микобактериями);
• положительная и сомнительная реакция Манту с 2 ТЕ^[5] ППД-Л;
• осложненные реакции на предыдущее введение вакцины (в том числе келоидный рубец, лимфаденит);
• контакт с инфекционными больными.

БЦЖ-М

• недоношенность (масса тела при рождении менее 2000 г);
• острые заболевания (вакцинация откладывается до окончания острых проявлений заболевания и обострения хронических заболеваний);
• внутриутробная инфекция;
• гнойно-септические заболевания;
• гемолитическая болезнь новорождённых среднетяжёлой и тяжёлой формы;
• тяжелые поражения нервной системы с выраженной неврологической симптоматикой;
• генерализованные кожные поражения;
• первичный иммунодефицит;
• злокачественные новообразования;
• одновременный прием иммунодепрессантов;
• лучевая терапия (вакцинацию проводят не ранее, чем через 6 мес после окончания лечения).

История

Французский микробиолог Альбер Кальметт (фр. Albert Calmette) и ветеринар Камиль Герен (фр. Camille Guérin) работали в 1908 году в Институте Пастера в Лилле. Их работа охватывала получение культур туберкулёзной палочки и исследования различных питательных сред. При этом они выяснили, что на питательной среде на основе глицерина, жёлчи и картофеля вырастают туберкулёзные палочки наименьшей вирулентности. С этого момента они изменили ход исследования, чтобы выяснить, нельзя ли посредством повторяющегося культивирования вырастить ослабленный штамм для производства вакцины.

Исследования продлились до 1919 года, когда вакцина с невирулентными бактериями не вызвала туберкулёз у подопытных животных.

В 1919 году Кальметт и Герен перешли в Институт Пастера в Париже, где в 1921 году создали вакцину БЦЖ для применения на людях^[6].

Общественное признание вакцины проходило с трудом, в частности, из-за случавшихся трагедий. В Любеке 240 новорождённых были привиты в 10-дневном возрасте. Все они заболели туберкулёзом, 77 из них умерли. Расследование показало, что вакцина была заражена вирулентным штаммом, который хранился в том же инкубаторе. Вина была возложена на директора больницы, которого приговорили к 2 годам лишения свободы за халатность, повлёкшую смерть^[7].

В 1925 году Кальметт передал профессору Л. А. Тарасевичу в Москву штамм БЦЖ, который был в нашей стране зарегистрирован как БЦЖ-1. В СССР началось экспериментальное и клиническое изучение вакцины БЦЖ-1. Через 3 года удалось систематизировать результаты, которые показали, что вакцинация эффективна: смертность от туберкулёза в группах вакцинированных детей в окружении бактериовыделителей была меньше, чем среди невакцинированных. В 1928 году было рекомендовано вакцинировать БЦЖ новорождённых из очагов туберкулёзной инфекции.

В 1928 году вакцина была принята Лигой Наций. Однако из-за противников вакцинации она не была широко распространена вплоть до окончания Второй мировой войны. С 1945 по 1948 год в Восточной Европе было привито 8 миллионов детей.

С середины 1950-х годов вакцинация новорождённых в городах и сельской местности стала обязательной. Вакцина БЦЖ обеспечивала определённую защиту детей перед туберкулезом, особенно такими его формами, как милиарная и туберкулёзный менингит. До 1962 года вакцину БЦЖ у новорождённых применяли перорально, реже использовали накожный метод. С 1962 года для вакцинации и ревакцинации применяют более эффективный внутрикожный метод введения этой вакцины. В 1985 году для вакцинации новорождённых с отягощённым постнатальным периодом предложена вакцина БЦЖ-М, которая позволяет уменьшить антигенную нагрузку вакцинируемых.

С 2006 года несколько стран прекратили использование БЦЖ для массовой вакцинации ввиду радикального «снижения первичной заболеваемости туберкулёзом», после вспышки БЦЖ-инфекции в Финляндии. США и Нидерланды никогда не использовали БЦЖ массово.

Изменчивая эффективность

Наиболее противоречивым аспектом БЦЖ является её непостоянная эффективность, обнаруженная в различных клинических исследованиях. Эффективность БЦЖ, похоже, сильно зависит от географического местоположения. Клинические исследования, проведённые в Великобритании, последовательно доказали защитный эффект от 60 % до 80 %^[8]. Однако исследования, проведённые в некоторых других странах, не выявили защитного эффекта совсем. В целом, эффективность БЦЖ, похоже, падает с приближением к экватору^[9].

Первое большое клиническое исследование, оценивающее эффективность БЦЖ, было проведено с 1956 по 1963 годы и включало почти 60 000 школьников, привитых БЦЖ, в возрасте 14-15 лет. Это исследование показало 84-процентную эффективность до 5 лет по прошествии иммунизации^[10]. Однако исследование органов здравоохранения в США в Джорджии и Алабаме, опубликованное в 1966, показало эффективность на уровне 14 %^[11] и побудило США отказаться от внедрения массовой иммунизации посредством БЦЖ. Последующее исследование, проведённое в южной Индии и опубликованное в 1979 г. («Чинглепутское исследование») показало отсутствие защитного эффекта^[12].

Длительность защиты БЦЖ не ясна. В исследованиях, выявивших защитный эффект, последовательных данных получено не было. Совет по Медицинским исследованиям Великобритании MRC провел испытание, показавшее, что иммунитет убывает до 59 % по прошествии 15 лет и до «менее нуля» после 20 лет. Исследование, проведённое на американских индейцах, привитых в 1930-х годах нашло доказательства защиты по прошествии 60 лет с лишь слегка ослабшей эффективностью^[13].

Считается, что вакцина БЦЖ обладает наибольшей эффективностью против диссеминированного туберкулеза и туберкулеза мозга^[14]. По этой причине она всё ещё широко используется даже в странах, где её эффективность против лёгочного туберкулёза ничтожна, например в Индии. Существует краткая публикация в Индийском педиатрическом журнале, ставящая под сомнение и эту способность БЦЖ в индийских условиях, показывая, что и у надлежащим образом привитых детей, развивается диссеминированный туберкулез в случае плохого питания и неудовлетворительных социально-бытовых условий^[15].

Причины изменчивой эффективности

Причины различной эффективности БЦЖ в различных странах трудно понять. Были предположены следующие причины, но ни одна не была доказана научно:

1. Генетические различия штаммов БЦЖ Существуют генетические различия в штаммах БЦЖ, использованных в различных странах, и это может объяснять различающуюся эффективность^[16].
2. Генетические различия в популяциях Различия в построении генома в различных популяциях могут объяснять различия в эффективности. В исследованиях БЦЖ в Бирмингеме, опубликованных в 1988 г., проверяли детей, рождённых в семьях выходцев из Индии, где была зарегистрирована нулевая эффективность вакцины. Исследование показало 64 % защитный эффект, сходный со среднебританскими показателями, таким образом, опровергая гипотезу генетических различий прививаемых^[17].
3. Взаимовлияние нетуберкулёзных микобактерий Одна из гипотез состоит в том, что присутствие в окружающей среде других микобактерий, нежели M. tuberculosis, способно вызвать иммунный ответ в исследуемой популяции. Преобладание окружающих микобактерий увеличивается с приближением к экватору. Суть гипотезы в том, что БЦЖ не в состоянии вызвать дополнительную защитную реакцию, потому что такое население уже имеет природную иммунную реакцию на микобактерии. Обладает ли эта иммунная реакция действительными защитными свойствами против туберкулёза, вопрос спорный. Гипотеза была впервые выдвинута Палмером и Лонгом (Palmer and Long)^[18].
4. Взаимовлияние с паразитическими инфекциями Другая гипотеза состоит в том, что параллельные паразитические инфекции меняют иммунный ответ к БЦЖ, снижая её эффективность. Реакция Т-хелперов-1 необходима для эффективной иммунизации против возбудителя туберкулёза. Суть данной гипотезы в том, что одновременное заражение различными паразитами производит параллельную реакцию Т-хелперов-2, что притупляет эффективность БЦЖ^[19].

Применение

Основное использование БЦЖ — это вакцинация против туберкулёза. Рекомендуется вводить внутрикожно. Вакцинация БЦЖ может давать ложноположительную реакцию на пробу Манту, но особо яркая реакция обычно указывает на болезнь, за исключением случаев аллергии.

Частота и возраст вакцинации БЦЖ различается от страны к стране.

Способы введения БЦЖ

Аппарат для вакцинации БЦЖ, применяемый в Японии (т. н. «иглы Кучики» (яп. 管 针)) и Ирландии. Представляет собой одноразовый аппарат 4-5 см длиной с девятью короткими иглами для нескольких проколов при вакцинации. (Фото с ампул вакцины БЦЖ и солевого раствора, 18 июля 2008года)

Туберкулиновая проба обязательна перед вакцинацией БЦЖ во всех случаях, кроме прививания новорождённых. Реакция на эту пробу является противопоказанием к прививке. Если прививка делается человеку с положительной туберкулиновой пробой, высок риск сильного местного воспаления и рубцевания. Существует неправильное представление, что БЦЖ не делается при положительной реакции на туберкулиновую пробу, потому что «иммунитет уже имеется».

БЦЖ вводится внутрикожно в месте прикрепления дельтовидной мышцы. Если случайно произошло введение препарата под кожу, местный абсцесс может изъязвляться и часто требует долговременного лечения антибиотиками. Однако важно отметить, что абсцесс не всегда связан с неправильным введением. Он является одним из различных осложнений при вакцинации. Многочисленные медицинские исследования по лечению осложнений антибиотиками были проведены с переменным успехом. Консенсусом явилось, что если удаленный гной не содержит иных инфекций, абсцесс проходит самостоятельно в течение нескольких недель^[20].

БЦЖ оставляет характерный рубец, который часто служит доказательством проведения прививки. Следует отличать БЦЖ-рубец от рубца от прививки против оспы, поскольку они могут быть схожи.

Подходы к вакцинации БЦЖ в разных странах

• СССР и Россия В СССР была принята массовая поголовная вакцинация новорождённых в родильных домах с 1962. Данная практика сохраняется и в России. Кроме того, проводится регулярная ревакцинация.
• Великобритания ввела всеохватную иммунизацию в 1953 г. До 2005 г. предписывалось прививать всех школьников в возрасте 13 лет и новорождённых из групп риска. БЦЖ также проводилась лицам, имевшим контакт с туберкулёзными больными. Пик случаев заболевания приходится на подростковый возраст и молодых людей, а исследования Совета по медицинским исследованиям Великобритании MRC показывают, что значимый иммунитет сохраняется максимально в течение 15 лет. Прививка БЦЖ проводилась в годы наибольшей заболеваемости лёгочным туберкулёзом. Всеобщая иммунизация была прекращена по причине падения соотношения расходы/эффективность: в то время как в 1953 г. 94 ребёнка должны были быть привиты, чтобы предотвратить один случай туберкулёза, к 1988 г. годовая заболеваемость туберкулёзом в Великобритании упала так, что надо было бы привить 12000 детей, чтобы предотвратить один случай туберкулёза.
• Индия ввела всеохватную иммунизацию БЦЖ в 1948 г. первой из неевропейских стран^[21].
• Бразилия ввела всеохватную иммунизацию БЦЖ в 1967—1968 гг. и проводит её по настоящее время. Согласно бразильским законам, работники здравоохранения получают ревакцинацию БЦЖ.
• Германия В ФРГ иммунизация проводилась со времени завершения Второй мировой войны до 1998 года. В 1998 году Институт Роберта Коха выпустил бюллетень, отменяющий рекомендацию БЦЖ. В качестве обоснования отмены называются «спокойная эпидемиологическая ситуация, отсутствие надёжных доказательств эффективности БЦЖ, нередкие тяжёлые побочные эффекты»^[22].
• Другие страны В Сингапуре и Малайзии БЦЖ прививалась новорождённым, ревакцинация делалась в 12-летнем возрасте. С 2001 года в Сингапуре схема была изменена на однократную при рождении.

Европейские страны, применяющие массовую вакцинацию новорождённых в настоящее время^[23]

• Азербайджан • Беларусь • Болгария • Венгрия • Ирландия • Латвия • Литва • Польша • Португалия • Румыния • Словакия • Украина • Эстония • Молдова

Европейские страны, не применяющие массовую вакцинацию

В настоящее время ряд европейских стран отказался от массовой вакцинации БЦЖ новорождённых^[23]:

• Австрия • Андорра • Бельгия • Великобритания • Германия • Греция • Дания • Испания • Италия • Кипр • Люксембург • Мальта • Нидерланды • Норвегия • Словения • Франция • Чехия • Швейцария • Швеция • Финляндия^[24]

Некоторые из них прививают всех детей старших возрастов или ограничиваются детьми из групп риска.

Прочее применение

• Проказа: БЦЖ обладает защитным эффектом (около 26 %) против проказы^[25], хотя первоначально не создавался для этого.
• Язва Бурули: Возможно, БЦЖ может защищать от язвы Бурули или задерживать её развитие^[26].

• Иммунотерапия рака: БЦЖ используется в лечении поверхностных форм рака мочевого пузыря^[27]. Механизм действия неясен. БЦЖ также применяется для иммунотерапии рака кишечника^[28] и для лечения болезни Бека (саркоида) у лошадей.

Побочные действия

Противотуберкулёзная вакцина БЦЖ — препарат из живой культуры БЦЖ-микобактерий, поэтому избежать поствакцинальных осложнений не удаётся. Осложнения при вакцинации БЦЖ известны давно и сопровождают её с начала её массового применения.

Осложнения у детей диагностируют в различные сроки от момента введения вакцины. В первые 6 мес после прививки выявляют 68,7 % осложнений, от 6 до 12 мес — 11,6 %, через год и позже после прививки — 19,7 %^[1]. Согласно Приказу Минздравмедпрома России от 22 ноября 1995 года № 324^[29] и указания Минздрава России от 6 июня 1994 года № 13−01/13−20 при Российском НИИ фтизиопульмонологии Минздрава России (ныне НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова) создан Республиканский центр по осложнениям противотуберкулёзной вакцинации.

В структуре осложнений, развивающихся после вакцинации в поликлинике и после ревакцинации, чаще отмечаются холодные абсцессы (50,8 % и 33,0 % соответственно), а после вакцинации в родильном доме — лимфадениты (71,4 %). Возникновение лимфаденитов зависит от качества вакцины, её дозы, возраста вакцинируемого и техники внутрикожного введения. Холодные абсцессы — как правило, результат нарушения техники введения вакцины, когда препарат попадает под кожу. Однако нельзя полностью отрицать и влияние качества вакцины на возникновение этого осложнения. В случае несвоевременного обнаружения холодного абсцесса(не путать с абсцессом) он самопроизвольно вскрывается, и на его месте образуется язва. Инфильтраты формируются при бурно протекающей местной прививочной реакции^[1].

Келоидный рубец — следствие доминирования в хронической воспалительной реакции стадии пролиферации, вместо стадии альтерации и экссудации. Введение в районе дельтовидной мышцы применяется из-за наименьшей болезненности при развитии местных побочных реакций.

Неблагоприятные последствия прививки БЦЖ принято называть БЦЖ-инфекцией или БЦЖит (BCG disease, BCGitis): Осложнения, возникающие при вакцинации БЦЖ (по классификации, предложенной Международным союзом по борьбе с туберкулёзом ВОЗ в 1984 г.):

• Категория 1: локальные поражения (подкожные инфильтраты, холодные абсцессы, язвы) и регионарные лимфадениты.
• Категория 2: персистирующая и диссеминированная БЦЖ-инфекция без летального исхода (волчанка, оститы).
• Категория 3: диссеминированная БЦЖ-инфекция, генерализованное поражение с летальным исходом, отмечаемое при врождённом иммунодефиците.
• Категория 4: пост-БЦЖ-синдром (узловатая эритема, кольцевидная гранулёма, высыпания).

Традиционно считается доказанным возникновение осложнения вакцинации БЦЖ в случае, если был выделен вакцинный штамм, однако, на практике это возможно лишь в случае, если имеет место холодный абсцесс или периферический лимфаденит. В этом случае возможна прямая пункция очага и выделение возбудителя. Однако в большинстве случаев сделать это не представляется возможным, поэтому приходится при диагностике осложнения вакцинации БЦЖ ориентироваться прежде всего на данные анамнеза и клинические данные.

Не следует забывать, что подтвержденные случаи анализируются, однако подтверждение происходит методом культуральной диагностики, путём выявления специфического набора резистентности к антибактериальным препаратам. Секционный материал (например, при гибели ребёнка) на посев не подается, а гистологическим методом подтверждается только общий диагноз — туберкулез.

Примечания

1. ↑ ^{1 2 3} Перельман М. И. Консультант врача. Фтизиатрия. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — С. (Гл. 32). — ISBN 978-5-9704-1234-3.
2. ↑ Чистович А. Н. Патологическая анатомия и патогенез туберкулеза. — М.: Медицина, 1973. — С. 18−20.
3. ↑ Оттен Т. Ф., Васильев А. В. Микобактериоз. — СПб.: Медицинская пресса, 2005. — С. 134.
4. ↑ Romanus V., Hallander H. O. Atypical mycobacteria in extrapulmonory disease among children. Incidence in Sweden from 1969 to 1990, related BCG-vaccination coverage // Tuberc. Lung Dis. — 1995. — Т. 75. — С. 300−310.
5. ↑ две туберкулиновые единицы. Единица туберкулина международная — единица активности туберкулина, соответствующая активности 0,028 мкг стандартного препарата сухого очищенного туберкулина.
6. ↑ Fine PEM, Carneiro IAM, Milstein JB, Clements CJ. Issues relating to the use of BCG in immunisation programmes. — Geneva: WHO, 1999.
7. ↑ Rosenthal SR. BCG vaccination against tuberculosis. — Boston: Litte, Brown & Co., 1957.
8. ↑ P. E. M. Fine PhD, Prof (1995). «Variation in protection by BCG: implications of and for heterologous immunity». The LANCET 346: 1339–1345.
9. ↑ Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, et al. (1994). «Efficacy of BCG Vaccine in the Prevention of Tuberculosis». J Am Med Assoc 271: 698–702.
10. ↑ Hart PD, Sutherland I. (1977). «BCG and vole bacillus vaccines in the prevention of tuberculosis in adolescence and early adult life. Final Report of the Medical Research Council». Brit Med J 2: 293–95.
11. ↑ Comstock GW, Palmer CE. (1966). «Long-term results of BCG in the southern United States». Am Rev Resp Dis 93 (2): 171–83.
12. ↑ Tuberculosis Prevention Trial (1979). «Trial of BCG vaccines in south India for tuberculosis prevention». Indian J Med Res 70: 349–63.
13. ↑ Aronson NE, Santosham M, Comstock GW, et al. (2004). «Long-term efficacy of BCG vaccine in American Indians and Alaska Natives: A 60-year follow-up study». JAMA 291 (17): 2086–91. PMID 15126436.
14. ↑ Rodrigues LC, Diwan VK, Wheeler JG (1993). «Protective Effect of BCG against Tuberculous Meningitis and Miliary Tuberculosis: A Meta-Analysis». Int J Epidemiol 22: 1154–58.
15. ↑ Clinical Spectrum of Tuberculosis in BCG Vaccinated Children http://www.indianpediatrics.net/may2002/may-458-462.htm
16. ↑ Brosch R, Gordon SV, Garnier T, Eiglmeier K, et al. (2007). «Genome plasticity of BCG and impact on vaccine efficacy». Proc Natl Acad Sci. DOI:10.1073/pnas.0700869104.
17. ↑ Packe GE, Innes JA. (1988). «Protective effect of BCG vaccination in infant Asians: a case-control study». Arch Dis Child 63: 277–281.
18. ↑ Palmer CE, Long MW. (1966). «Effects of infection with atypical mycobacteria on BCG vaccination and tuberculosis.». Am Rev Respir Dis: 553–68.
19. ↑ Rook GAW, Dheda K, Zumla A. (2005). «Do successful tuberculosis vaccines need to be immunoregulatory rather than merely Th1-boosting?». Vaccine 23 (17–18): 2115–20. DOI:10.1016/j.vaccine.2005.01.069.
20. ↑ Nick Makwana and Andrew Riordan (2004), Is medical therapy effective in the treatment of BCG abscesses?, Birmingham Heartlands Hospital
21. ↑ Mahler HT, Mohamed Ali P (1955). «Review of mass B.C.G. project in India». Ind J Tuberculosis 2 (3): 108–16.
22. ↑ Epidemiologisches Bulletin // Robert Koch–Institut Bundesinstitut für Infektionskrankheiten und nicht übertragbare Krankheiten : Бюллетень. — ФРГ, 1998. — № 15. — С. 114.
23. ↑ ^{1 2} Eurosurveillance — View Article
24. ↑ Финляндия отказалась от массовой вакцинации БЦЖ с 2006 года после вспышки БЦЖ-инфекции
25. ↑ Setia MS, Steinmaus C, Ho CS, Rutherford GW. (2006). «The role of BCG in prevention of leprosy: a meta-analysis». Lancet Infect Dis 6 (3): 162–70. PMID 16500597.
26. ↑ Tanghe, A., J. Content, J. P. Van Vooren, F. Portaels, and K. Huygen (2001). «Protective efficacy of a DNA vaccine encoding antigen 85A from Mycobacterium bovis BCG against Buruli ulcer». Infect Immun 69: 5403–11. DOI:10.1128/IAI.69.9.5403-5411.2001.
27. ↑ Lamm DL, Blumenstein BA, Crawford ED, et al. (1991). «A randomized trial of intravesical doxorubicin and immunotherapy with bacille Calmette-Guerin for transitional-cell carcinoma of the bladder». N Engl J Med 325: 1205–9. PMID 192220.
28. ↑ Mosolits S, Nilsson B, Mellstedt H. (2005). «Towards therapeutic vaccines for colorectal carcinoma: a review of clinical trials». Expert Rev Vaccines 4: 329–50. PMID 16026248.
29. ↑ Приказ Минздравмедпрома России от 22 ноября 1995 г. № 324 «О совершенствовании противотуберкулезной помощи населению Российской Федерации»

См. также

• Всемирная организация здравоохранения

Ссылки

• Всемирная организация здравоохранения — статистика заболеваемости туберкулёзом по годам, регионам, странам  (англ.)
• Вакцина БЦЖ. Документ по позиции ВОЗ  (рус.)
• Вакцинация БЦЖ. Доклад Исследовательской группы ВОЗ, 24-27 июля 1980 (WHO technical report series; no. 652)  (рус.)