Изониазид

Изониазид (Isoniazid[1])
Химическое соединение
ИЮПАК	Гидразид изоникотиновой кислоты
Брутто- формула	C6H7N3O
Мол. масса	137,14
CAS	54-85-3
PubChem	3767
DrugBank	APRD01055
Классификация
Фарм. группа	Гидразиды
АТХ	J04AC01
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы		незначительное (0-10 %)
Метаболизм		печень; ингибитор CYP450: 2C19, 3A4
Период полувыведения		1 ч («быстрые инактиваторы»), 3 ч («медленные инактиваторы»)[2]
Экскреция		моча (основной), кал
Лекарственные формы
таблетки, раствор для инъекций
Способ введения
Внутрь, в/м, в/в, внутрикавернозно, ингаляционно.
Торговые названия
Изониазид (Тубазид), Laniazid, Nydrazid

Изониазид (тубазид) — лекарственное средство, противотуберкулёзный препарат (ПТП), гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК). Показан для лечения туберкулёза всех форм локализации. Высокотоксичен для собак и кошек.

История

Соединение впервые синтезировано в начале XX века^[3], первый лекарственный препарат на его основе, известный как "тубазид" создан в 1926-м году Качугиным А. Т., широкое клиническое применение препаратов ГИНК началось с 1952 года. Изониазид — самый эффективный из них для лечения активного туберкулёза, его активность сравнительно ниже в отношении атипичных микобактерий.^[2]

В настоящее время изониазид входит в классификацию Международного союза по борьбе с туберкулёзом и, наряду с рифампицином, относится к препаратам первого ряда (то есть наиболее эффективным). Применяется в составе комбинированных схем лечения, совместно со стрептомицином, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом.

Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств^[4], цены на которые регулируются, чтобы препарат был доступен населению^[5].

Получение

Получают путём гидролиза 4-цианопиридина до изоникотиновой кислоты — предшественника гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид):^[6][7]

Фармакологические свойства

Механизм действия изониазида связан с угнетением синтеза миколевой кислоты в клеточной стенке Mycobacterium tuberculosis (МБТ). Действует бактерицидно на МБТ в стадии размножения и бактериостатически на покоящиеся МБТ. Обладает высокой эффективностью, но при монотерапии к нему быстро развивается резистентность.

Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, терапевтические концентрации в крови достигаются через 1—2 часа после приёма. Метаболизируется в печени системой цитохрома P-450.

Обладает гепатотоксичностью, может вызвать изониазид-ассоциированный гепатит (в ряде случаев).

Побочные действия

При применении изониазида и других препаратов этого ряда (фтивазид, метазид и др.) могут наблюдаться головная боль, головокружение, тошнота, рвота, болевые ощущения в области сердца, кожные аллергические реакции. Возможны эйфория (беспричинное благодушное настроение), ухудшение сна, в редких случаях — развитие психоза, а также появление периферического неврита (воспаления периферических нервов) с возникновением атрофии мышц (уменьшения массы мышц с ослаблением их функции в результате нарушения питания мышечной ткани) и паралича конечностей. Изредка наблюдается лекарственный гепатит (воспаление печени, вызванное приёмом изониазида). Очень редко при лечении изониазидом у мужчин отмечаются гинекомастия (увеличение молочных желез), у женщин — меноррагии (дисфункциональные маточные кровотечения). У больных эпилепсией могут учащаться припадки. Обычно побочные явления проходят при уменьшении дозы или временном перерыве в приёме препарата. Для уменьшения побочных явлений, помимо пиридоксина и глутаминовой кислоты, рекомендуются растворы тиамина - внутримышечно 1 мл 5 % раствора тиамина хлорида или 1 мл 6 % раствора тиамина бромида (при парестезиях — чувстве онемения в конечностях), атрифос.

Противопоказания

Эпилепсия и склонность к судорожным припадкам; ранее перенесённый полиомиелит (инфекционное заболевание головного и спинного мозга), нарушения функций печени и почек, выраженный атеросклероз. Не следует принимать изониазид в дозе свыше 10 мг/кг при беременности, лёгочно-сердечной недостаточности III стадии, гипертонической болезни II—III стадии, ишемической болезни сердца, распространённом атеросклерозе, заболеваниях нервной системы, бронхиальной астме, псориазе, экземе в фазе обострения, микседеме (резком угнетении функции щитовидной железы). Противопоказано внутривенное введение изониазида при флебитах (воспалении вен).

Использование в ветеринарии

В сочетании с этамбутолом изониазид может быть использован при лечении кожных форм туберкулёза у кошек и собак.^[8]

Изониазид использовался для лечения актиномикоза крупного рогатого скота, однако для лечения мясо-молочного скота употребление препарата не разрешено. Препарат не эффективен для лечения хронического гранулематозного энтерита крупного рогатого скота^[9].

Токсичность для животных

Препарат высокотоксичен для собак (LD₅₀ 50 мг/кг живого веса)^[10]. Собаки не в состоянии эффективно метаболизировать изониазид (из-за малой активности N-ацетилтрансферазы). Образование комплекса изониазид-пиридоксин приводит к недостаточности пиридоксина, снижению биосинтеза ГАМК и, в результате, к судорогам^[11]. Изониазид включён Американским обществом по предотвращению жестокости к животным в список десяти наиболее опасных для домашних животных человеческих лекарств из-за его особой токсичности для собак^[12]. Наиболее частые случаи отравления связаны со случайным приёмом одной таблетки препарата.^[10] Известны случаи применения препарата в целях контроля численности бродячих собак властями городов — например, в Донецке и области^[13][14][15]. Также препарат используют догхантеры для борьбы с безнадзорными собаками^[16], применяя его с противорвотным средством — метоклопрамидом^[17].

На собак изониазид начинает действовать через полтора-два часа. Поступление глюкозы в клетки мозга животного замедляется, у него отключаются некоторые участки мозга и происходит паралич дыхательных мышц, начинаются судороги и выделения пены изо рта. Собака умирает от недостатка глюкозы, отравления метаболитами и гипоксии. Боли собака при этом не испытывает (конвульсии животного происходят при отключенном сознании и отсутствии чувств, рефлексов и не приносят ему боли)^{[18][нет в источнике][19][нет в источнике]}.

Регистрируются также случаи отравления кошек^[10]. Грызуны же относительно устойчивы к токсическому действию изониазида^[9][10].

Рекомендованное лечение животных при отравлении — комбинированный приём пиридоксина внутривенно в дозе, эквивалентной дозе принятого изониазида, и приём противосудорожных препаратов, например, диазепама в дозе 1 мг/кг массы животного^[10]. Действие диазепама основано на усилении ГАМК-трансмиссии в ЦНС, что позволяет избежать дальнейших судорог и смерти^[9].

Примечания

1. ↑ Изониазид. Cправочник лекарств РЛС: инструкция, применение и описание вещества Изониазид
2. ↑ ^{1 2} Стрелис А.К., Фомина И.П., Дехнич А.В. Противотуберкулёзные химиопрепараты // Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н.. — 2-е. — Смоленск: НИИ антимикробной химиотерапии СГМА, 2002. — С. 65-75. — 586 с.
3. ↑ Meyer H, Mally J (1912). «On hydrazine derivatives of pyridine carbonic acids» (German). Monatshefte Chemie verwandte Teile anderer Wissenschaften 33: 393–414.[1]
4. ↑ Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2009 г. N 2135-р
5. ↑ Кононова С.В., Дадус Н.Н., Шумилина Л.Е. Государственное регулирование цен на лекарственные средства - социальная выгода или экономические потери
6. ↑ НЕПРЕРЫВНЫЕ СПОСОБЫ ГИДРОЛИЗА ЦИАНОПИРИДИНОВ В АДИАБАТИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ - Патент РФ 2175968
7. ↑ T. P. Sycheva, T. N. Pavlova and M. N. Shchukina (1972). «Synthesis of isoniazid from 4-cyanopyridine». Pharmaceutical Chemistry Journal 6 (11): 696–698. DOI:10.1007/BF00771896.
8. ↑ Sue Paterson Manual of Skin Diseases of the Dog and Cat. — Second Edition. — John Wiley & Sons, 2009. — P. 47-48. — 368 p.
9. ↑ ^{1 2 3} Steeve Giguère, John F. Prescott, J. Desmond Baggot Isoniazid // Antimicrobial therapy in veterinary medicine. — 4, illustrated, revised. — Wiley-Blackwell, 2006. — P. 297. — 626 p. — ISBN 0813806569 (англ.)
10. ↑ ^{1 2 3 4 5} Villar D, Knight MK, Holding J, Barret GH, Buck WB. Treatment of acute isoniazid overdose in dogs. (англ.) // Veterinary & Human Toxicology. — 1995 Oct. — В. 37(5):473-7.. — ISSN 0145-6296.
11. ↑ Ramesh C. Gupta Veterinary Toxicology: Basic and Clinical Principles. — Academic Press, 2012. — P. 215. — 1454 p. — ISBN 9780123859273
12. ↑ Lorrie Boldrick Top 10 Human Medications That Poison Our Pets (англ.). — ASPCA. копия документа
13. ↑ В Донецке ежегодно с особой жестокостью мэрия убивают тысячи собак — «Новости Донбасса» 22.05.2010
14. ↑ Елена Лазарева Более 200 укушенных — это не предел?. «Дружковка на ладонях» (20.04.2010). — «Начали было травить собак изониазидом, но на приобретение препарата и приманки не хватает средств»  Архивировано из первоисточника 4 июня 2012. Проверено 21 августа 2011.
15. ↑ Численность бродячих собак в Донецкой области будут контролировать противотуберкулёзными таблетками — «Факты и комментарии» 20.03.2003
16. ↑ В Москве появились охотники на бездомных собак — «Российская газета» 16.06.2011
17. ↑ Репортаж программы Максимум на НТВ от 16.09.2011
18. ↑ http://www.efferens.dsmu.edu.ua/show_text.php?text_id=98 Новикова Р.И., Черний В.И., Логвиненко Л.В., Шраменко Е.К., Кузнецова И.В, Прокопенко Б.Б. НЕОТЛОЖНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ИЗОНИАЗИДОМ
19. ↑ Шраменко Е.К., Прокопенко Б.Б.,. Логвиненко Л.В, Дешко О.Н. ГЕМОДИАЛИЗ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПОСЛЕДСТВИЙ ПРИЕМА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Ссылки

• Практическое руководство по антиинфекционной терапии

Противотуберкулёзные препараты (J04A)

 

Аминосалициловая кислота и её производные	Аминосалициловая кислота • Натрия аминосалицилат* • Кальция аминосалицилат*
Антибиотики	Циклосерин • Рифампицин • Рифамицин • Рифабутин • Рифапентин • Капреомицин
Гидразиды	Изониазид • Изониазид в комбинации с другими препаратами
Производные тиокарбамида	Протионамид • Тиокарлид* • Этионамид
Прочие противотуберкулёзные препараты	Пиразинамид • Этамбутол • Теризидон • Моринамид*
Комбинации противотуберкулёзных препаратов	Комбинация изониазида и стрептомицина • Комбинация изониазида и рифампицина • Комбинация изониазида и этамбутола • Комбинация изониазида и тиоацетазона • Комбинация изониазида, пиразинамида и рифампицина • Комбинация изониазида, пиразинамида, рифампицина и этамбутола
* — препарат не зарегистрирован в России